Результаты исследования обменных свойств МКЛ и их обсуждение

Страница 7

Отозван с рынка; ** На стадии клинических испытаний

ПРИЛОЖЕНИЕ 2

Синтез фторхинолонов

Методы построения углеродного скелета хинолоновых молекул хорошо известны, и синтез их фторированных производных не представлял бы проблемы, если бы атомы фтора можно было ввести в уже готовые хинолоновые молекулы. Поскольку прямое введение атомов фтора в ароматическое кольцо связано со значительными трудностями, совершенно очевидно, что стратегия синтеза фторхинолонов должна базироваться на использовании исходных веществ, которые уже содержат атомы фтора, причем в строго определенных положениях ароматического кольца. Ретроспективный анализ показывает, что для получения 6-фторхинолонов пригодны 3-галоген-4-фторзамещенные анилины либо 2,4-дигалоген-5-фторзамещенные бензойные кислоты.

X = F, Cl, Br

4-Фторанилины и 3-фторбензойные кислоты – базовые структуры для получения 6-фторхинолонов

Для получения базовых фтораренов в промышленности чаще всего используют реакции нуклеофильного замещения галогена или диазогруппы фторид-анионом, а далее, как уже отмечалось выше, существуют две стратегии синтеза фторхинолонкарбоновых кислот.

В первом случае фторсодержащие анилины конденсируют сначала с этоксиметиленмалоновым эфиром, а затем проводят внутримолекулярную циклизацию с замыканием пиридонового цикла по реакции Гоулда-Джекобса. Далее NH-хинолон алкилируют, гидролизуют и замещают атом галогена в положении 7 на остаток пиперазина.

Второй метод построения предполагает использование в качестве исходного сырья фторсодержащих производных бензойной кислоты. Ключевым интермедиатом в этом случае является соответствующий -кетоэфир, который далее конденсируют с орто-муравьиным эфиром. В полученном бензоилакрилате замещают этоксигруппу на остаток амина с последующей внутримолекулярной циклизацией -амино--бензоилакрилата в хинолоновый бицикл.

X = F или Cl;

X = F или Cl

Принципиальные схемы синтеза фторхинолонов [5]

ПРИЛОЖЕНИЕ 3

Дальнейшее совершенствование структуры фторхинолонов.

Работы по синтезу более совершенных молекул фторхинолонов продолжаются, и одним из перспективных направлений поиска является создание антибактериальных агентов с двойным механизмом действия. Как уже отмечалось, одним из недостатков цефалоспориновой группы антибиотиков является сравнительно низкая устойчивость C-N-связи циклического амида к действию бактериальных -лактамаз. Этого недостатка лишены так называемые антибиотики двойного действия, представляющие собой по своей химической структуре гибриды цефалоспоринов с фторхинолонами.

Пример антибактериального препарата с двойным механизмом действия

В данном случае остаток фторхинолона флероксацина связан с антибиотиком цефотаксимом через карбоксильную группу хинолона. Такой тип сочленения не является обязательным – в других (также удачных) случаях молекулу цефалоспорина присоединяют через сложноэфирную связь к пиперазиновому фрагменту фторхинолонов.

Принципиально важным условием является то, чтобы остаток фторхинолона был связан с положением С-3' цефалоспоринового бицикла, поскольку именно в этом случае при действии бактериальных ферментов происходит раскрытие -лактамного цикла, освобождающее молекулу фторхинолона в виде уходящей группы.

Страницы: 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Разделы

Источники витамина B6

Активностью витамина В6 обладает группа соединений, производных пиридина, объединяемых общим названием "пиридоксин".

Источники витамина B1

Витамин B1 - водорастворимый витамин, легко разрушается при тепловой обработке в щелочной среде.

Источники витамина A

Впервые витамин А был выделен из моркови, поэтому от английского carrot (морковь) произошло название группы витаминов А - каротиноиды.